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作者：戴政寧1，2，賀學英1，2（通信作者）
單位：《醫療裝備》雜志2022年第17期
〔關鍵詞〕鎳合金；醫療器械；過敏；免疫毒性
〔中圖分類號〕R197.39 〔文獻標識碼〕A
〔文章編號〕1002-2376（2022）17-0193-04
1 鎳/鎳合金過敏的流行病學
許多金屬都具有免疫活性并可引起一定的過敏反應，該現象在臨床骨科、牙科、婦科、心血管及泌尿科等均有報道[7]。目前已知的金屬敏化劑（半抗原）包括鈹、鎳、鈷和鉻，據估計，就一般人群而言，鎳、鈷和鉻的過敏反應發生率均在10%~15%之間，其中，鎳的過敏反應發生率最高，約為14%，在一些新近報道中，鎳的過敏反應發生率甚至高達20%~30%[8-9]。
在所有的金屬過敏癥狀中，最常見的是鎳引起的變應性接觸性皮炎，且部分因素會增加該病變的發生風險。例如，鎳相關接觸性皮炎在女性中的患病率是男性的4倍，在有耳洞人群中的患病率是其他人群的3.2倍。此外，金屬過敏的患病率在采礦、金屬和陶器加工從業人員中相對更高[10]。有研究表明，使用鎳合金關節置換裝置患者的過敏反應發生率高于普通人群，達到了25%[6，11]。但相對于每年進行的手術數量而言，植入后的鎳過敏反應及嚴重后遺癥的報道仍然較少，總體風險較低。人工關節置換術后，約1%的患者會出現明顯的金屬過敏癥狀。一項針對使用鎳鈦合金封堵器患者的調查結果顯示，鎳引起的過敏反應的發病率約為2%（33/1 600）[12]。另一項多中心調查結果顯示，在13 736例接受經皮卵圓孔未閉封堵術（植入術）進行治療的患者中，僅14例是由于鎳過敏導致設備摘除，摘除率約為0.1%[13]。盡管皮膚鎳過敏是在一般人群中最為常見的金屬過敏癥狀，但并非所有的皮膚相關鎳過敏均會表現于其他組織中，因此，鎳合金植入物的超敏反應現象并不常見，但在使用中仍需考慮易感個體局部的組織過敏反應有可能帶來的風險。
2 鎳合金醫療器械過敏的臨床表現
絕大多數金屬（包括鎳合金）的過敏反應類型為Ⅳ型（遲發型）超敏反應，常見癥狀包括濕疹、蕁麻疹、大皰和血管炎爆發，更復雜的過敏反應可發展至植入體周圍，造成疼痛、無菌性炎癥和植入體松動等[10]。而大部分患者在去除植入體后，癥狀便即刻好轉。
Guerra和Kirkwood[14]的研究表明，鎳過敏患者在植入腘動脈鎳鈦合金支架后出現了斑丘疹、癢疹等嚴重全身皮炎，取出支架后癥狀消失。另有研究報道，在鎳過敏患者右股動脈植入鎳鈦合金支架后，會引起全身嚴重瘙癢和右腿濕疹性皮炎加重，使用聚四氟乙烯移植物替換后癥狀完全消失[15]。Kounis綜合征是一種嚴重過敏反應誘發的急性冠脈綜合征[16]，一項對46例使用了鎳鈦合金房間隔缺損封堵器患者的評估發現，在9例鎳斑貼試驗呈陽性的患者中，8例（6例采用了高鎳含量的鎳鈦諾Amplatzer封堵器，2例采用了低鎳的Premere封堵器）在術后2~3d開始出現短暫的胸部不適、勞累性呼吸、虛弱、心悸、偏頭痛加重和輕度白細胞增多等類Kounis綜合征癥狀，而其他37例無鎳過敏患者在術后均未出現此癥狀[17]。
根據以上報道可以看出，對術前有鎳過敏史的患者，含鎳植入物效果不佳的可能性高于無鎳過敏史的患者。多數學者認為，金屬過敏可能是導致手術失敗的危險因素之一。近年來的研究發現，植入假體磨損的顆粒在少數情況下可能導致假體周圍區域出現慢性炎癥反應，導致巨噬細胞刺激無菌性骨溶解，從而造成植入失敗[18]。
Granchi等[19]近30年的隨訪也發現，有金屬過敏史的患者全髖關節置換術失敗率是普通患者的4倍。但有部分學者持不同觀點。Thyssen等[20]對356例斑貼試驗過敏患者接受關節置換術治療后進行了1~12年的隨訪，發現植入失敗的風險并未增加。另一項對147例接受金屬冠狀動脈支架植入術治療的皮炎患者的評估顯示，皮炎患者中鎳過敏反應似乎并不會增加冠狀動脈支架植入術后支架內再狹窄的總體風險[21]。
3 體內鎳合金中鎳的釋放
鎳合金雖然具有較強的耐腐蝕和耐磨損性，但在復雜的體內環境中，仍會出現不同程度的松動、點蝕、沉積或腐蝕，從而可直接導致鎳離子釋放量的增加。同時，器械表面與機體組織之間的磨損也在所難免，大顆粒的磨屑顆粒（150nm~10μm）會經巨噬細胞的吞噬作用進入胞內，同樣也增加了鎳的析出。近年來，國內外研究者對鎳鈦記憶合金植入人體后的生物相容性進行了大量的研究，認為鎳鈦合金植入體內后經緩慢釋放、電解、腐蝕等過程，以鎳鈦、鎳及其化合物3種形式進入循環系統[22]。
Wataha等[23]將含鎳種植體植入大鼠體內以研究鎳在植入部位的分布，結果發現，在植入物附近的鎳濃度可達到48μg/g，在距離植入物3~4mm處鎳濃度呈指數下降直至無法檢出；當組織中鎳濃度高于25μg/g時，出現了嚴重的炎癥和壞死，而低于5μg/g，則不會引起明顯的炎癥反應；此外，在術后第7天，鎳的分布從種植體中心向外延伸了3~4mm，組織炎癥延伸至5mm，表明當植入含鎳種植體后，鎳在組織中的分布模式與組織炎癥之間具有明顯的相關性，且炎癥反應的范圍超過了鎳的分布范圍。
有研究表明，在植入鎳鈦合金封堵器后的幾個月至幾年中，患者血液中的鎳含量會增加2~5倍[24-25]。Elkiran等[26]在研究中測定了38例植入鎳鈦合金封堵器患者血清中鎳的水平，結果顯示，在術后24h、1個月和3個月，患者血清中鎳濃度的中位數分別為1.01、1.72、1.96ng/ml，與術前的0.44ng/ml比較，均有所升高（P<0.0001），隨后，含量又逐漸下降至植入前水平。此外，另有研究發現，析出的鎳會影響機體內T淋巴細胞亞群的表達，患者術后3個月外周血CD3+、CD4+細胞百分率有所下降，之后隨著血清中鎳離子析出量的減少，CD3+、CD4+細胞百分率逐漸上升[22]。
4 鎳合金過敏的機制
截至目前，大量的科學研究揭示出鎳對免疫系統具有一定危害性，例如，抑制免疫器官發育、加速淋巴細胞凋亡等[27]，但對于鎳過敏反應的機制目前尚不完全清楚。
有學者認為，鎳合金植入物在體內發生磨損時釋放的鎳離子和產生的含鎳金屬顆粒均可激活免疫系統，誘導遲發型過敏反應的發生[25，28，29]。含鎳植入物與免疫系統相互作用的示意圖見圖1。具體過敏機制為：磨損時釋放的鎳離子和含鎳金屬顆?？芍苯优cToll樣受體4（Toll-likereceptor 4，TLR-4）結合，或半抗原化與MHC-Ⅱ受體相互作用[30]；這兩種途徑均可激活抗原遞呈細胞（antigen-presentingcells，APCs），隨后活化的APCs會將免疫原呈現給初始輔助性細胞（helper T cell，Th 細胞），并釋放細胞因子白細胞介素-12，使初始Th細胞分化為Th1細胞，Th1細胞會釋放多種細胞因子，包括激活巨噬細胞的IFN-γ；而活化的巨噬細胞能夠釋放白細胞介素-1β、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，引起內皮細胞受體的表達，招募更多的白細胞到該區域；同時，還能釋放活性氧和溶酶體酶，導致組織損傷；此外，APCs釋放的白細胞介素-6和其他細胞因子，可導致初始Th細胞分化為Th17細胞，Th17細胞釋放白細胞介素-17，激活該區域的中性粒細胞；再次接觸同一過敏原會導致特異性T細胞的激活，這些T細胞隨后進入血液，并在接觸過敏原后產生明顯的超敏反應[31]。
圖1 含鎳植入物與免疫系統相互作用的示意圖[2]
Cavani[32]研究發現，鎳產生的過敏反應與血液中金屬特異性CD8+T細胞水平的升高呈正相關。從鎳過敏患者外周血分離的CD25+T細胞不具有或具有有限的抑制金屬特異性CD4+和CD8+T細胞反應的能力。相比之下，來自非過敏受試者外周血的CD25+T調節性細胞，能夠以細胞接觸依賴性及細胞因子非依賴性機制積極調節鎳的免疫應答[33]。以上研究結果表明，在健康個體中，CD25+調節性T細胞可以控制幼稚型和效應型鎳特異性T細胞的激活。此外，一項有關體外淋巴細胞轉化的研究發現，金屬過敏患者的淋巴細胞不僅會發生T細胞的活化，同時還會發生B細胞活化，表明金屬過敏可能存在比T細胞介導的遲發型超敏反應更加復雜的免疫反應[34]，但目前此方面的研究相對較少，仍需開展進一步的研究以揭示金屬過敏的確切機制。
5 小結
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